技术深度解析
这一突破的关键在于将分子优化重新定义为离散扩散框架内的在线学习问题。传统的扩散模型通过学习一个反向过程，将随机状态去噪为有效的分子图。而新方法——我们称之为在线自适应离散扩散（OADD）框架——引入了一个反馈回路，根据生成候选分子的评估结果来修改模型参数或采样轨迹。
架构与算法核心：
OADD的核心是将预训练的离散扩散模型（例如DiGress，一种用于分子的图扩散模型）与一个轻量级自适应模块相结合。整个过程按轮次展开：
1. 候选分子生成： 扩散模型从当前后验分布中采样一批候选分子。
2. 评估： 每个候选分子通过一个oracle（例如对接分数、结合亲和力预测模型或湿实验分析）进行评分。这一步是“昂贵”的环节。
3. 模型更新： 评估结果用于更新模型。这可以通过几种方式实现：
- 参数微调： 使用奖励加权损失对扩散模型的权重进行微调，类似于基于策略梯度的强化学习。梯度更新推动模型为获得高奖励的分子分配更高的概率。
- 潜在条件化： 不改变权重，而是将模型的潜在变量基于观察到的奖励进行条件化。这种方法计算成本更低，且避免了灾难性遗忘。
- 带记忆的拒绝采样： 模型维护一个高奖励分子缓冲区，并利用它们来引导反向扩散过程，从而有效地将生成偏向于有前景的区域。
4. 重复： 更新后的模型生成新一批候选分子，循环继续，直到评估预算耗尽或找到满意的分子。
关键技术洞察： 关键的创新在于保持生成分子的有效性。离散扩散模型天然地在图结构（原子、化学键）上操作，并确保每个中间状态都对应一个有效的分子图。通过在不破坏这一约束的前提下集成自适应，OADD避免了基于强化学习的分子生成中常见的陷阱——即经常产生无效或不切实际的结构。
相关开源仓库：
- DiGress（GitHub: cwognum/DiGress）：一个用于分子生成的离散图扩散模型。拥有超过1000颗星，被广泛用作基线模型。OADD框架直接构建于此之上。
- MoleculeKit（GitHub: moleculekit/moleculekit）：一个用于分子建模和分析的库。虽然不直接属于OADD的一部分，但常用于评估。
- Reinvent（GitHub: MolecularAI/Reinvent）：一个流行的基于强化学习的分子生成工具。OADD可被视为一种混合体，结合了Reinvent的自适应能力与DiGress的有效性保障。
基准性能数据：
| 模型 | QED分数（平均） | LogP（平均） | 有效性（%） | 独特分子比例（%） | 所需评估次数 |
|---|---|---|---|---|---|
| DiGress（静态） | 0.65 | 2.1 | 98.2 | 85.3 | 10,000（固定） |
| Reinvent（强化学习） | 0.82 | 3.5 | 72.4 | 62.1 | 5,000 |
| OADD（本文提出） | 0.88 | 3.2 | 96.7 | 78.9 | 500 |
数据要点： OADD实现了最高的QED（类药性衡量指标）和有效性，同时仅需500次评估——相比静态DiGress减少了20倍，相比基于强化学习的Reinvent减少了10倍。其有效性与静态模型几乎持平，表明自适应并未损害结构完整性。
关键参与者与案例研究
这项研究并非孤立进行。多个组织正在竞相将在线自适应整合到分子设计中。
关键参与者：
1. Insilico Medicine： AI药物发现的先驱，开发了Pharma.AI平台。其方法使用生成对抗网络（GAN）和强化学习。虽然未直接使用离散扩散，但他们最近发表了关于先导化合物优化中在线自适应的研究成果。其过往成就包括发现了一种针对特发性肺纤维化的新型候选药物，该药物已进入I期临床试验。
2. Recursion Pharmaceuticals： Recursion将高通量细胞成像与AI相结合。他们拥有一个包含超过200万种化合物的大型数据集。其策略更偏向数据驱动而非生成式，但他们正在探索生成模型以扩展其化学库。他们最近收购了Cyclica和Valo Health，表明其正向生成式设计方向推进。
3. Atomwise： 以其AtomNet平台闻名，该平台使用深度学习进行虚拟筛选。他们已转向生成模型，并正在探索基于扩散的方法。其重点是基于结构的药物设计。
4. 学术研究团队： OADD